缺血性腦損傷會(huì)引發(fā)一系列復(fù)雜的基因表達(dá)、分子信號(hào)、細(xì)胞機(jī)制及電生理活動(dòng)，這些過(guò)程促進(jìn)大腦皮層的功能重塑與突觸再生，構(gòu)成卒中后自發(fā)恢復(fù)的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。研究表明，卒中后兩周內(nèi)實(shí)施康復(fù)策略與更有利的預(yù)后相關(guān)。

近日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院的李子孝教授團(tuán)隊(duì)，通過(guò)TMS-EEG技術(shù)，深入揭示了急性缺血性卒中后兩側(cè)大腦半球間的動(dòng)態(tài)作用，發(fā)現(xiàn)健側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(primary motor cortex, M1)對(duì)患側(cè)M1的β頻段神經(jīng)振蕩具有抑制作用，而這種抑制與運(yùn)動(dòng)功能障礙程度及后續(xù)恢復(fù)密切相關(guān)。

該發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步印證了“半球間競(jìng)爭(zhēng)”模型在卒中恢復(fù)早期階段的作用機(jī)制，提示調(diào)控β振蕩可能成為新型神經(jīng)調(diào)控干預(yù)的重要方向。

一、研究方法

1.研究對(duì)象

單中心病例對(duì)照研究(2022年12月至2024年5月，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

19例癥狀出現(xiàn)14天內(nèi)確診的缺血性卒中患者

(平均年齡為47.95±12.41歲；15例為男性)

16名年齡和性別匹配的健康對(duì)照者

(平均年齡為53.56±9.83歲；12名為男性)

納入標(biāo)準(zhǔn)

(1) 年齡在18至80歲之間

(2) 經(jīng)擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像證實(shí)為單側(cè)缺血性腦卒中

(3) 卒中發(fā)作時(shí)間在14天以內(nèi)

(4) 存在單側(cè)上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙

排除標(biāo)準(zhǔn)

腦卒中患者：存在TMS或MRI禁忌癥、雙側(cè)腦梗死、腦出血、認(rèn)知障礙或因失語(yǔ)而無(wú)法簽署知情同意書的患者。

健康對(duì)照組(healthy control, HCs)：存在神經(jīng)系統(tǒng)或精神疾病病史、運(yùn)動(dòng)障礙，或存在TMS或MRI的禁忌癥。

2.研究設(shè)計(jì)

（1）功能評(píng)估

入組后48小時(shí)內(nèi)，評(píng)估卒中后基線功能狀態(tài)：

評(píng)估初始功能障礙程度

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)

輕度卒中定義為基線NIHSS ≤ 5

重度至中重度卒中定義為基線NIHSS ≥ 6.25

Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估(Fugl-Meyer assessment, FMA)

FMA上肢亞量表(FMA-upper extremity)評(píng)估初始功能障礙程度

評(píng)估患者日常生活活動(dòng)能力

改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS)和Barthel指數(shù)

評(píng)估癱瘓側(cè)上肢的肌張力

改良Ashworth量表

卒中3個(gè)月時(shí)重新評(píng)估NIHSS(NIHSS3m)和mRS(mRS3m)

NIHSS評(píng)分的變化(ΔNIHSSbaseline-3m)用于評(píng)估卒中后的恢復(fù)情況

（2）TMS-EEG

本研究采用8字形線圈(M-100 Ultimate；深圳英智科技有限公司，深圳，中國(guó))進(jìn)行聚焦磁刺激。

在TMS-EEG同步記錄過(guò)程中，使用實(shí)時(shí)神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)(ROB 9000系列；深圳英智科技有限公司)結(jié)合每位受試者的T1加權(quán)磁共振成像掃描，對(duì)M1區(qū)域進(jìn)行精準(zhǔn)定位刺激。

頭皮腦電圖采用兼容TMS的Ag/AgCl燒結(jié)C環(huán)電極，通過(guò)彈性電極帽(EasyCap GmbH，德國(guó))按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)10-20電極系統(tǒng)放置，并連接TMS兼容的64通道腦電系統(tǒng)(actiCHamp Plus C；深圳英智科技有限公司)進(jìn)行采集。

①運(yùn)動(dòng)熱點(diǎn)的確定

TMS線圈被定位于根據(jù)T1加權(quán)掃描圖像識(shí)別的手部運(yùn)動(dòng)區(qū)(hand knob region)的解剖標(biāo)志周圍。

健側(cè)M1(contralesional M1, clM1)的運(yùn)動(dòng)熱點(diǎn)定義為：當(dāng)TMS線圈以45°后-前方向貼近頭骨施加單次刺激時(shí)，在非癱手第一背側(cè)骨間肌誘發(fā)最大運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）的線圈位置。

患側(cè)M1(ipsilesional M1, ilM1)的運(yùn)動(dòng)熱點(diǎn)定義為：基于個(gè)體T1加權(quán)掃描所識(shí)別的手部運(yùn)動(dòng)區(qū)。

②TMS-EEG方案

在腦電圖記錄期間，對(duì)運(yùn)動(dòng)熱點(diǎn)至少施加80次TMS脈沖，刺激強(qiáng)度為健側(cè)靜息運(yùn)動(dòng)閾值(resting motor threshold, RMT)的80%，刺激間隔為2.0-4.0 s。

對(duì)于卒中患者，單脈沖TMS先刺激健側(cè)M1(clM1)，再刺激患側(cè)M1(ilM1)。

對(duì)于健康對(duì)照組，單脈沖TMS依次施加于優(yōu)勢(shì)側(cè)M1和非優(yōu)勢(shì)側(cè)M1。

③TMS-EEG實(shí)驗(yàn)控制措施

為避免TMS引發(fā)的聽覺誘發(fā)電位以及因TMS點(diǎn)擊聲導(dǎo)致的眨眼和眼肌反應(yīng)，要求受試者佩戴耳塞。

為進(jìn)一步減小TMS引發(fā)的骨傳導(dǎo)影響，在TMS線圈與腦電電極帽之間置入一層薄塑料膜進(jìn)行隔離處理。

3.數(shù)據(jù)分析

對(duì)腦電信號(hào)預(yù)處理后，計(jì)算M1區(qū)域的局部平均場(chǎng)強(qiáng)(local mean field power, LMFP)和功率譜密度(power spectral density, PSD)。

在健康對(duì)照中，M1的LMFP范圍為3-7 μV；在卒中患者中，患側(cè)M1的LMFP范圍為1.5-3.5 μV，而健側(cè)M1的LMFP范圍為4-8 μV。

LMFP在健康受試者和卒中患者之間差異顯著，特別是在25-35 ms時(shí)間窗內(nèi)。因此選擇25–35 ms區(qū)間內(nèi)的LMFP(LMFP25–35 ms)用于后續(xù)分析。

通過(guò)Morlet小波變換計(jì)算事件相關(guān)頻譜擾動(dòng)(event-related spectral perturbation, ERSP)來(lái)評(píng)估時(shí)頻域中的頻譜特征。重點(diǎn)關(guān)注不同感興趣頻段：

δ（<4 Hz）

θ（4–8 Hz）

α（9–12 Hz）

β（13–27 Hz）

低γ（27–50 Hz）

高γ（>50 Hz）

采用Spearman相關(guān)分析法評(píng)估TMS-EEG指標(biāo)與卒中后初期的功能損傷及3個(gè)月功能恢復(fù)之間的相關(guān)關(guān)系。

二、研究結(jié)果

1.基線特征

從開始到完成腦電圖檢查的平均時(shí)間為8.34 ± 2.31天。所有患者均為單側(cè)大腦半球缺血性梗死灶，且上肢肌張力正常(改良Ashworth量表評(píng)分為0)。

基線時(shí)運(yùn)動(dòng)障礙程度從輕度到重度不等，其中5例為輕度卒中，14例為重度卒中，11例患者完全喪失手部運(yùn)動(dòng)功能。

基線各項(xiàng)運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估指標(biāo)如下(數(shù)據(jù)為中位數(shù) [四分位距])：

FMA總分：35 [19–49]

FMA上肢評(píng)分：12 [5–26]

NIHSS評(píng)分：7 [5–8]

mRS評(píng)分：3 [3–4]

Barthel指數(shù)：60 [50–75]

全部患者均完成了3個(gè)月隨訪：

NIHSS3m評(píng)分：3 [1–4]

mRS3m評(píng)分：1 [1–2]

2.缺血性腦卒中后皮層活動(dòng)的特征

TEPs TMS誘發(fā)電位

在卒中后2周內(nèi)評(píng)估TMS誘發(fā)腦電圖反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)患側(cè)皮層與健側(cè)皮層在100 ms內(nèi)的TMS誘發(fā)電位(TMS-evoked potentials, TEPs)表現(xiàn)出兩種不同特性：

在健康對(duì)照中，對(duì)M1施加TMS刺激可誘發(fā)具有正負(fù)偏轉(zhuǎn)的復(fù)雜TEPs波形變化。

相比之下，在缺血性腦卒中患者中，當(dāng)TMS施加于患側(cè)M1時(shí)，其TEPs波形更為簡(jiǎn)單；當(dāng)TMS施加于健側(cè)M1時(shí)，其TEPs的正負(fù)偏轉(zhuǎn)幅度較低。

在圖中，以蝶形圖展示了一名代表性HC與一名卒中患者在患側(cè)M1與健側(cè)M1上的LMFP及TEPs；所有通道的信號(hào)均被展示，其中加粗的通道表示感興趣區(qū)域。

研究進(jìn)一步探討了在100 ms時(shí)間窗內(nèi)，TMS刺激健側(cè)M1對(duì)患側(cè)M1神經(jīng)活動(dòng)的影響：

在健康對(duì)照中，TMS刺激在對(duì)側(cè)M1區(qū)誘發(fā)了復(fù)雜的TEPs波形變化，表現(xiàn)為明顯的正負(fù)偏轉(zhuǎn)(圖A)。

然而，在卒中患者中，對(duì)健側(cè)M1施加TMS刺激時(shí)，患側(cè)M1的TEPs波形更為簡(jiǎn)單(圖B)；當(dāng)TMS施加于患側(cè)M1時(shí)，健側(cè)M1誘發(fā)的TEPs仍表現(xiàn)為正負(fù)偏轉(zhuǎn)，但振幅較低(圖C)。

展示了一名代表性HC的M1 TEPs(圖A)，一名代表性卒中患者在健側(cè)M1刺激下的患側(cè)M1 TEPs(圖B)，以及一名代表性卒中患者在患側(cè)M1刺激下的健側(cè)M1 TEPs(圖C)，均以所有通道的蝴蝶圖形式呈現(xiàn)(粗體通道代表感興趣區(qū)域)。紅色虛線表示TMS脈沖的時(shí)點(diǎn)。“ilM1_clM1tar”表示健側(cè)M1刺激下的患側(cè)M1 TEP。

RMT 靜息運(yùn)動(dòng)閾值

健康對(duì)照組的RMT為刺激器最大輸出的74.63±9.67%，而卒中患者的健側(cè)RMT為63.42±13.40%，二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=?2.79；P=0.009；圖A)。

此外，在缺血性卒中患者中，健側(cè)RMT與患側(cè)M1的LMFP25–35 ms呈正相關(guān)(r=0.482；P=0.018；圖B)。

A：兩組之間健側(cè)RMT的比較。

B：卒中患者中，TMS刺激后25–35 ms內(nèi)患側(cè)M1的LMFP與健側(cè)RMT之間的關(guān)系。

HC表示健康對(duì)照；LMFP25–35 ms表示TMS刺激后25到35 ms內(nèi)的局部平均場(chǎng)強(qiáng)。

3.患側(cè)M1的TMS誘發(fā)振蕩頻率變化

ERSP 事件相關(guān)頻譜擾動(dòng)

PSD 功率譜密度

在健康對(duì)照中，100 ms內(nèi)M1的δ、θ、α、β及低-γ振蕩功率顯著增加(圖A)。輕度卒中患者在100 ms內(nèi)α、β及γ振蕩功率增加(圖B)；相反，中重度卒中患者在100 ms內(nèi)β與γ振蕩功率減少(圖C)。

在分析各頻率下的PSD差異時(shí)，發(fā)現(xiàn)卒中組在37-44 Hz頻段存在顯著升高(圖D)。

展示了相應(yīng)的ERSP模式(頻率范圍在100 HZ以內(nèi))：1名HC(A)、1名代表性輕度卒中患者(B)和1名代表性中重度卒中患者(C)。兩組之間的功率譜密度(PSD)比較見圖D。圖中紅色虛線(A-C)表示TMS脈沖的時(shí)點(diǎn)(*：P<0.05，未經(jīng)多重比較校正)。

Spearman相關(guān)分析

研究進(jìn)一步檢驗(yàn)了患側(cè)M1中TMS誘發(fā)腦電活動(dòng)的改變是否與卒中初期的功能損傷有關(guān)。β振蕩功率與NIHSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與Barthel指數(shù)評(píng)分呈正相關(guān)；γ振蕩PSD亦與Barthel指數(shù)呈正相關(guān)。

4.刺激健側(cè)M1對(duì)患側(cè)M1的影響

ERSP 事件相關(guān)頻譜擾動(dòng)

PSD 功率譜密度

為進(jìn)一步明確卒中患者中TMS誘發(fā)腦電響應(yīng)的特征，研究提取了在健側(cè)M1 TMS刺激下的患側(cè)M1的振蕩頻率。

在健康對(duì)照中，TMS刺激后100 ms內(nèi)，對(duì)側(cè)M1中δ、θ、α、β及低-γ振蕩功率顯著增加(圖A)。在卒中患者中，TMS刺激后100 ms內(nèi)患側(cè)M1中的β和低-γ振蕩功率顯著下降(圖B&C)。

與健康組相比，卒中組在健側(cè)M1刺激下患側(cè)M1中16-17 Hz的β振蕩PSD顯著下降(圖D)。

展示了相應(yīng)的ERSP模式(頻率范圍在100 HZ以內(nèi))：1名HC(A)、1名代表性輕度卒中患者(B)和1名代表性中重度卒中患者(C)。兩組之間的功率譜密度(PSD)比較見圖D。圖中紅色虛線(A-C)表示TMS脈沖的時(shí)點(diǎn)(*：P<0.05，未經(jīng)多重比較校正)。

Spearman相關(guān)分析

研究進(jìn)一步分析了健側(cè)M1刺激下患側(cè)M1的TMS-EEG指標(biāo)與卒中后功能障礙和恢復(fù)的關(guān)系。

β振蕩功率與FMA評(píng)分(r=?0.557；P=0.014)及FMA上肢評(píng)分(r=?0.503；P=0.014)呈負(fù)相關(guān)(圖A&B)。而在刺激健側(cè)M1時(shí)，β振蕩功率與NIHSS評(píng)分變化呈正相關(guān)(圖C)。

類似地，β振蕩PSD與FMA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=?0.417；P=0.038；圖D)，與FMA上肢評(píng)分也呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)(r=?0.389；P=0.05；圖E)。然而，β振蕩功率與NIHSS評(píng)分變化之間無(wú)顯著相關(guān)性(r=0.271；P=0.131；圖F)。

clM1 表示健側(cè)M1；ilM1_clM1tar 表示在刺激健側(cè)M1時(shí)患側(cè)M1的TEPs；ilM1 表示患側(cè)M1；PSD 表示功率譜密度。

三、研究討論與總結(jié)

本研究顯示，與健康對(duì)照組相比，急性缺血性腦卒中患者的患側(cè)M1神經(jīng)活動(dòng)顯著降低，而健側(cè)M1神經(jīng)活動(dòng)則顯著增強(qiáng)。在卒中患者中，健側(cè)M1的神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)與患側(cè)M1的神經(jīng)活動(dòng)減少呈負(fù)相關(guān)。

患側(cè)M1中的β和γ振蕩活動(dòng)增強(qiáng)，這一變化與卒中后的初始功能損傷程度呈負(fù)相關(guān)。而健側(cè)M1則抑制了患側(cè)M1的β振蕩活動(dòng)，該機(jī)制與卒中后3個(gè)月的功能恢復(fù)較差相關(guān)。

神經(jīng)可塑性在缺血性腦卒中的急性期開始顯現(xiàn)，并在亞急性期達(dá)到高峰，因此這一時(shí)期是神經(jīng)調(diào)控干預(yù)的關(guān)鍵窗口。本研究中，健側(cè)M1對(duì)患側(cè)M1的神經(jīng)活動(dòng)具有抑制作用，證實(shí)在卒中急性期，“半球間競(jìng)爭(zhēng)模型”在功能恢復(fù)中起主導(dǎo)作用。

本研究中，TEP的早期成分以及β和γ振蕩在卒中后均出現(xiàn)異常，提示興奮性與抑制性神經(jīng)元之間的動(dòng)態(tài)平衡被破壞?！鞍肭蜷g競(jìng)爭(zhēng)模型”的潛在機(jī)制可能涉及健側(cè)大腦皮層通過(guò)影響皮層和皮下谷氨酸能或GABA能神經(jīng)元的活動(dòng)，來(lái)抑制患側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層的興奮性。

高頻神經(jīng)振蕩是促進(jìn)神經(jīng)元間信息交流和整合的重要機(jī)制，尤其是γ振蕩活動(dòng)依賴于GABA受體介導(dǎo)的抑制作用，這表明高頻振蕩活動(dòng)主要由抑制性中間神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生。γ與β振蕩在運(yùn)動(dòng)控制和認(rèn)知功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其紊亂可能反映功能損傷及其對(duì)神經(jīng)處理的影響。

卒中后，腦內(nèi)神經(jīng)振蕩活動(dòng)受到干擾。在急性缺血性卒中中，患側(cè)M1的γ與β振蕩活動(dòng)增強(qiáng)，并與卒中后的功能障礙嚴(yán)重程度相關(guān)。這一關(guān)聯(lián)強(qiáng)調(diào)了高頻振蕩活動(dòng)作為卒中嚴(yán)重程度與疾病進(jìn)展生物標(biāo)志物的潛在價(jià)值。

研究總結(jié)

健側(cè)M1的興奮性增強(qiáng)與患側(cè)M1的興奮性降低密切相關(guān)，提示“半球間競(jìng)爭(zhēng)模型”在急性缺血性卒中后的功能障礙與恢復(fù)中發(fā)揮主導(dǎo)作用。

健側(cè)M1對(duì)患側(cè)M1的β振蕩的調(diào)控作用，可作為卒中后功能障礙與恢復(fù)的生物標(biāo)志物。通過(guò)調(diào)控健側(cè)M1以增強(qiáng)患側(cè)M1的β振蕩，可能是一種改善卒中后功能恢復(fù)的潛在策略。

聲明

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參考文獻(xiàn)

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